¿Qué es la enfermedad de Pompe, cuáles son sus síntomas, causas y diagnóstico?

La enfermedad de Pompe es una enfermedad que afecta a los músculos de todo el cuerpo. La causa es una enzima ausente que ha perdido su actividad debido a una mutación genética.

Por tanto, se acumulan grandes cantidades de glucógeno en las células, lo que provoca daños y la pérdida gradual de masa muscular.

La enfermedad se convierte en potencialmente mortal si se ven afectados los músculos respiratorios y el corazón.

En la literatura, esta enfermedad puede recibir muchos otros nombres sinónimos, como deficiencia de maltasa ácida (DMAA), glucogenosis tipo II (GSD), glucogenosis tipo II o deficiencia de alfa-glucosidasa ácida.

A principios del siglo XXI se produjo un gran avance en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Pompe con la introducción de la prueba de cribado de gota seca de sangre y la terapia de sustitución enzimática.

La enfermedad se manifiesta con debilidad muscular que, si no se trata, progresa y acorta la esperanza de vida del paciente.

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1932 por el holandés Johannes C. Pompe. Examinó microscópicamente los músculos de bebés que murieron de una enfermedad desconocida a los 7 meses de nacer. La característica común de su enfermedad era un corazón agrandado.

Observó que en los músculos de estos bebés había pequeños nódulos de polisacárido glucógeno.

No fue hasta varios años después cuando se descubrió la causa de la deposición de glucógeno en los músculos, que era la deficiencia de cierta enzima.

Además de patólogo, Pompe fue un luchador y opositor al fascismo. Durante la Segunda Guerra Mundial fue ejecutado como advertencia a otros opositores al régimen. En aquel momento sólo tenía 44 años.

La enfermedad recibió el nombre de enfermedad de Pompe en su honor.

La incidencia mundial de la enfermedad es inusual: aproximadamente 1 de cada 40 000 personas la padecen. Sin embargo, la extensión geográfica de la enfermedad no es uniforme y existen algunas diferencias étnicas.

En la población afroamericana, la prevalencia es ligeramente superior, aproximadamente 1 de cada 14 000.

De hecho, es muy posible que las cifras sean superiores. Muchas personas padecen la enfermedad pero aún no han sido diagnosticadas adecuadamente o lo desconocen.

En 2004 se creó un registro mundial de la enfermedad de Pompe, en el que están inscritos más de 1.200 pacientes de 29 países.

La enfermedad de Pompe es un trastorno genético causado por una mutación en el gen de una enzima llamada alfa-glucosidasa o sinónimo maltasa ácida. Esta enzima interfiere en el metabolismo de los hidratos de carbono.

El glucógeno es un polisacárido que se encuentra como almacén de energía en el hígado y los músculos. Su forma microscópica es ramificada. Podemos pensar en él como en un cepillo para limpiar botellas.

Estas fibras ramificadas están formadas por moléculas de glucosa, que son la principal fuente de energía del organismo. Cuando el cuerpo necesita reponer energía rápidamente, "pica" del glucógeno.

Para descomponer el glucógeno en glucosa, el organismo ha creado la enzima alfa-glucosidasa (GAA).

Si esta enzima tiene una actividad reducida o incluso está completamente ausente, no se puede utilizar el glucógeno. El glucógeno no utilizado se acumula en el hígado, el corazón y los músculos esqueléticos, lo que provoca una enfermedad muscular - miopatía -, característica principal de la enfermedad de Pompe.

El glucógeno que las células no pueden utilizar se almacena en unos orgánulos específicos llamados lisosomas. La acumulación de glucógeno desencadena un proceso celular llamado autofagia, en el que la célula se "come" a sí misma.

La acumulación de lisosomas en una célula muscular también la daña mecánicamente al alterar el aparato contráctil de las fibras musculares.

Los músculos respiratorios son los más afectados, pero aún no se sabe por qué.

Además del desgaste muscular, en esta enfermedad también intervienen daños nerviosos.

El glucógeno se acumula en las células de Schwann, que forman la vaina protectora del nervio, y en los plexos nerviosos mientéricos, responsables de la inervación parasimpática del tubo digestivo, que asegura la expulsión del contenido intestinal y la secreción de enzimas, ácidos y hormonas.

En el SNC, el glucógeno se acumula en la médula espinal, el tronco encefálico y las células gliales. Sin embargo, el exceso de glucógeno acumulado en los nervios periféricos y el SNC no provoca síntomas clínicos.

La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que los padres no tienen por qué estar enfermos, sino que sólo pueden ser portadores de la mutación genética y la enfermedad se manifestará en su descendencia.

Cada individuo tiene una dotación genética de 46 cromosomas, la mitad de los cuales se heredan de la madre y la otra mitad del padre.

Si ambos progenitores son portadores de la mutación (aparentemente sanos), su hijo tiene un 25% de riesgo de desarrollar clínicamente la enfermedad de Pompe, un 50% de riesgo de ser sólo portador del rasgo recesivo y un 25% de probabilidades de estar completamente sano.

Los síntomas de la enfermedad de Pompe varían desde un curso muy grave, rápidamente progresivo y mortal en recién nacidos y lactantes, hasta manifestaciones tardías en la edad adulta con progresión lenta.

Existen tres formas de enfermedad de Pompe, que se dividen según la edad de aparición de los síntomas: infantil, juvenil y adulta.

Que la enfermedad se manifieste inmediatamente después del nacimiento o sólo en la edad adulta depende de la actividad de la enzima GAA.

En los recién nacidos con síntomas de la enfermedad de Pompe, la actividad es casi nula. En la forma juvenil, la actividad de la GAA varía entre el 1% y el 10%. Los pacientes con la forma adulta tienen una actividad enzimática conservada del 5-30%.

Los pacientes con la forma adulta de la enfermedad de Pompe son la mayoría, aproximadamente el 70%.

Forma infantil

Se trata de la forma de la enfermedad con el cuadro clínico más grave y de progresión más rápida. Un niño así presenta síntomas inmediatamente después de nacer.

Se manifiesta por el llamado síndrome del "bebé flácido". El niño es como un muñeco de trapo, con hipotonía muscular y debilidad. Presenta un corazón extremadamente agrandado (cardiomegalia), que provoca arritmias graves e insuficiencia cardiaca.

En un niño, podemos encontrar un hígado agrandado: hepatomegalia.

Los niños mueren en torno al año de edad por insuficiencia respiratoria y cardiaca.

Forma juvenil

Este tipo de enfermedad se manifiesta a partir de la edad de 1 a 18 años. Entre los primeros síntomas puede encontrarse un retraso en el desarrollo motor grueso del niño pequeño, por ejemplo, inicio tardío de la marcha.

Más tarde, el niño es torpe, odia el esfuerzo físico y no quiere jugar, correr o hacer ejercicio tanto como sus compañeros.

Más tarde, se observa una hipotrofia de los músculos esqueléticos, especialmente de los miembros superiores y el tronco.

También se ven afectados los músculos respiratorios, lo que provoca insuficiencia respiratoria, que puede ser un signo precoz de la enfermedad en algunos pacientes. El niño o adolescente ya jadea mucho al realizar una actividad física ligera, hablar o incluso comer.

La evolución es bastante progresiva. Los niños que enferman en torno al año de edad mueren de insuficiencia respiratoria a los 6 años. Si la enfermedad se desarrolla más tarde, en niños mayores o en la adolescencia, sobreviven hasta la edad adulta temprana, hasta los 25 años aproximadamente.

La forma adulta

Los primeros síntomas de la enfermedad aparecen en la 3ª-4ª década. A lo largo de la vida pueden aparecer síntomas leves, como poca tolerancia a subir escaleras y cuestas e incapacidad para soportar periodos más largos de marcha, carreras de resistencia y otras actividades.

La mayoría de las personas con estos síntomas no buscan atención médica.

Más adelante, se aprecian cambios físicos como omóplatos salientes, escoliosis, extremidades demacradas debido a la atrofia muscular, marcha de pato, columna sacra encorvada, dificultad para levantarse de una posición sentada, y otros.

La mitad de los pacientes acuden al médico sólo cuando tienen dificultades para respirar. Los pacientes jadean al principio sólo durante actividades ligeras, más tarde también en reposo.

En esta forma, la afectación cardiaca es leve o nula.

Las dificultades más comunes de los pacientes con enfermedad de Pompe:

• Incapacidad para subir escaleras y cuestas.
• debilidad al levantarse de una silla
• marcha inestable, también llamada marcha de pato o de miope
• tropiezos al caminar y caídas frecuentes
• debilidad al levantar los brazos por encima de la cabeza, incapacidad para sujetarse las manos al peinarse y lavarse el pelo
• problemas al correr
• dolores y calambres musculares
• omóplatos salientes
• escoliosis de la columna vertebral
• dificultad respiratoria rápida durante la actividad física y el ejercicio
• dificultad para respirar durante el sueño, apnea del sueño
• infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores
• despertar con dolor de cabeza
• fatiga diurna importante
• debilidad de los músculos masticatorios al masticar, dificultad para tragar los alimentos
• lengua torpe
• dificultad para hablar
• reflujo gastroesofágico

Cuadro clínico

En el diagnóstico de la enfermedad de Pompe, el cuadro clínico característico de la enfermedad es decisivo. En los lactantes, los síntomas se manifiestan inmediatamente. La debilidad muscular generalizada y el bajo tono muscular son los principales síntomas que llaman la atención sobre la enfermedad.

En las formas juvenil y adulta, los síntomas pueden no manifestarse abiertamente, sino aparecer de forma gradual.

Es importante tener en cuenta en el diagnóstico diferencial otras causas de debilidad muscular, por ejemplo, diversas formas de distrofias musculares, miositis, miopatías metabólicas, etc.

Análisis bioquímico de la sangre

En las muestras de sangre se encuentran niveles extremadamente elevados de creatina quinasa (CK), una enzima que se encuentra en el citoplasma de las células, especialmente en el músculo esquelético, el corazón y el cerebro.

Los niveles elevados se encuentran en la sangre cuando las células musculares están dañadas, cuando el miocardio está dañado, por ejemplo tras un infarto, o cuando la barrera hematoencefálica está dañada.

Sin embargo, no es un marcador específico. Sus valores también pueden ser elevados tras un esfuerzo muscular extremo, tras inyecciones intramusculares, tras traumatismos, en enfermedades renales y también en otras enfermedades musculares como las distrofias musculares.

Examen electromiográfico

La electromiografía (EMG) es una exploración neurológica auxiliar que proporciona información sobre la actividad eléctrica de los músculos. Además de diagnosticar enfermedades musculares, también se utiliza en la investigación de muchas enfermedades neurológicas.

En esta exploración, se introduce una aguja en el músculo y se utiliza como electrodo. Se envía un impulso eléctrico débil a la parte del músculo que se examina, lo que irrita la fibra nerviosa adyacente, que se manifiesta como un tic muscular.

El resultado se muestra en el monitor en forma de curvas.

En la enfermedad de Pompe se observan varias patologías inespecíficas de curvas EMG. El resultado debe correlacionarse siempre con otras investigaciones.

Biopsia muscular

La biopsia muscular, es decir, la extirpación quirúrgica de un trozo de músculo y su examen histopatológico al microscopio, es esencial para el diagnóstico de la enfermedad de Pompe.

Sin embargo, no todos los músculos están igual de dañados, por lo que es posible obtener un resultado falso negativo si la muestra se toma de un músculo que no está dañado por la acumulación de glucógeno.

Prueba de la actividad enzimática

Una prueba muy específica para demostrar el diagnóstico de la enfermedad de Pompe es la demostración de una actividad reducida o ausente de la enzima alfa-glucosidasa.

Se examinan los tejidos que contienen lisosomas (orgánulos celulares en los que se ha acumulado glucógeno), como la sangre con linfocitos, la piel o las fibras musculares obtenidas por biopsia.

Un método relativamente moderno es la determinación de la actividad de la enzima alfa-glucosidasa a partir de una gota seca de sangre. Esta prueba se inventó en 2001. Su sencillez la hace adecuada para el cribado, es decir, la búsqueda activa de pacientes con enfermedad de Pompe.

En caso de resultado positivo, el diagnóstico debe confirmarse mediante el examen de la enzima GAA a partir de linfocitos, fibroblastos, músculos o pruebas genéticas.

Pruebas genéticas

Se trata de un análisis de ADN que detecta la presencia de una mutación en el gen de la alfa-glucosidasa. Actualmente, se conocen aproximadamente 300 mutaciones genéticas que pueden afectar a este gen y causar deficiencia de GAA.

La evolución de la enfermedad de Pompe depende de varios factores:

• la forma de la enfermedad
• la actividad de la enzima GAA
• la edad a la que aparecen los primeros síntomas
• el diagnóstico correcto y el tratamiento adecuado

La forma más grave es la infantil, que se caracteriza por una actividad casi nula de la enzima alfa-glucosidasa.

Sólo el 20% de los niños con enfermedad de Pompe viven más de un año y mueren de insuficiencia respiratoria o cardiaca.

En las formas juvenil y adulta existe al menos cierta actividad de la GAA, por lo que el curso puede no ser tan rápidamente progresivo como en la forma infantil.

El mayor riesgo que acorta la vida de los pacientes con esta enfermedad es la afectación de los músculos respiratorios. Por término medio, los pacientes necesitan ventilación pulmonar artificial entre los 30 y los 50 años.

Los estudios observacionales han demostrado que transcurre una media de 15 años entre los primeros síntomas y la introducción de la ventilación.

La progresión de la enfermedad es, por tanto, variable. La mayoría de los pacientes se quedan gradualmente en silla de ruedas y necesitan la asistencia de otra persona a lo largo del día.

La insuficiencia respiratoria es la causa más frecuente de muerte.