Enfermedad de Fabry: ¿cuáles son los síntomas de esta rara enfermedad genética?

La enfermedad de Fabry pertenece a un grupo de enfermedades muy raras, cuya incidencia es inferior a 5 pacientes por cada 10 000 habitantes.

Estas enfermedades se denominan "enfermedades huérfanas".

Tienen sus inconvenientes: como sólo las padece un porcentaje muy pequeño de la población, las empresas farmacéuticas no se ven presionadas para apoyar la investigación y el desarrollo de fármacos para estas enfermedades raras.

También es el caso de la enfermedad de Fabry, cuya causa conocemos, pero hasta ahora sólo se dispone de terapia sintomática o sustitutiva.

La enfermedad de Fabry está ligada al cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X en su genoma, los hombres un X y un Y.

En esta enfermedad congénita se producen grandes daños multiorgánicos.

Están causados por un defecto metabólico en la descomposición de los glicoesfingolípidos, que se almacenan en mayores cantidades en los lisosomas celulares (orgánulos que contienen enzimas) de todo el cuerpo.

Los órganos del sistema cardiovascular y los riñones son los más afectados.

Los glicoesfingolípidos son, en términos sencillos, compuestos de lípidos con un componente de hidratos de carbono, derivados de la ceramida.

Estos compuestos químicos tienen varias funciones importantes en el organismo. Una de ellas es, por ejemplo, una función estructural en las membranas celulares, que son más estables y resistentes gracias a los glicoesfingolípidos.

Se encuentran principalmente en el cerebro en forma de cerebrósidos y gangliósidos, pero también en otros órganos como el hígado, el bazo, los riñones, los vasos sanguíneos y otros.

La incidencia de la enfermedad de Fabry es de aproximadamente 1 de cada 40.000 casos. Sin embargo, esta cifra puede ser una subestimación. Se trata de una enfermedad rara y su diagnóstico no es suficiente. A veces sólo se diagnostica tras la muerte del paciente.

La enfermedad afecta a todas las razas y grupos étnicos. Los hombres se ven afectados más gravemente que las mujeres. También se diagnostica antes a los hombres y los hombres no viven con la enfermedad tanto tiempo como las mujeres.

La enfermedad se describió por primera vez en 1898. Dos dermatólogos alemanes, William Anderson y Johannes Fabry, observaron de forma independiente cambios en la piel de sus pacientes. Los denominaron angioqueratomas. Por ello, la enfermedad también se denomina enfermedad de Fabry-Andersen en la literatura más antigua.

Otros eminentes científicos y médicos también se han ocupado de la enfermedad. Por ejemplo, Brady explicó en el siglo XIX la causa del aumento del depósito de glicoesfingolípidos basándose en un defecto de la enzima alfa-galactosidasa. Kornreich y sus colegas descifraron el código genético de esta enzima, lo que permitió su preparación en laboratorio.

Una enfermedad genética asociada al cromosoma sexual X significa que un gen del brazo largo del cromosoma sexual X ha mutado.

Este cromosoma sexual codifica, entre otras cosas, proteínas para la producción de una enzima lisosomal llamada alfa-galactosidasa.

En los hombres, la enfermedad es más grave y suelen padecer la forma completa. Esto se debe a que sólo tienen un cromosoma X y está afectado por una mutación. Transmiten este cromosoma X mutado a la siguiente generación, a todas sus hijas.

El cromosoma Y sano se transmite al hijo. Los hijos nunca heredan la enfermedad de su padre.

Las hijas, en cambio, heredarán el cromosoma X mutado de su padre y el cromosoma X sano de su madre.

Una mujer con dos cromosomas X también puede ser portadora si su descendencia hereda un cromosoma X afectado por la mutación. Estadísticamente, una mitad de la descendencia recibirá el gen sano y la otra mitad el gen mutado. En la vida real, depende del azar.

Se conocen unas 200 mutaciones de este gen que dan lugar a la enfermedad de Fabry.

Cuando la alfa-galactosidasa es deficiente, el glicoesfingolípido se acumula en los lisosomas (de ahí el nombre de "enfermedad lisosómica") y su exceso daña la estructura y función de los órganos del cuerpo.

Además de la disfunción lisosomal, el estrés oxidativo y las alteraciones en los canales celulares de calcio y potasio también contribuyen al daño, provocando una desregulación entre la captación y la salida de nutrientes.

Como resultado, se altera el metabolismo energético de la célula, provocando su muerte.

El daño de los vasos sanguíneos provoca una alteración del suministro de nutrientes y oxígeno a los tejidos. Los tejidos se fibrosan, lo que significa que los órganos funcionales se convierten en masas fibrosas sin valor y endurecidas.

Los síntomas de la enfermedad de Fabry dependen de la variante y de la función residual de la enzima alfa-galactosidasa, por lo que el cuadro clínico es muy variable. No todos los pacientes presentan el mismo curso de la enfermedad.

A veces sólo se presentan algunos de los síntomas, como en el caso de las mujeres con un inicio más tardío y formas más leves de la enfermedad.

Existen varias formas de la enfermedad de Fabry.

La forma clásica, con un cuadro clínico completamente desarrollado, afecta con mayor frecuencia a los hombres. Las variantes atípicas son subtipos en los que la enfermedad puede afectar predominantemente a un solo sistema orgánico, por ejemplo, el subtipo renal o la variante cardiaca.

La forma clásica de la enfermedad de Fabry

Esta forma se desarrolla cuando la actividad de la enzima alfa-galactosidasa es inferior al 1% de lo normal.

Síntomas neurológicos

Los primeros síntomas aparecen ya en la infancia. Los niños sufren la llamada acroparestesia, que consiste en una desagradable sensación de hormigueo, quemazón y dolor en los bordes de las manos y los pies, especialmente en los dedos.

La causa de estas extrañas sensaciones es la lesión de las delgadas fibras nerviosas periféricas. Los pacientes pueden experimentarlas a diario y a lo largo de todo el día. Empeoran en ambientes con aumento de la temperatura, durante la fiebre, al hacer ejercicio o en situaciones de estrés o exigencia emocional.

La afectación de los vasos sanguíneos aumenta el riesgo de formación de coágulos con posterior embolización al cerebro. El paciente sufre frecuentes dolores de cabeza y mareos.

También aumenta el riesgo de ictus repentino cuando un coágulo ocluye un vaso sanguíneo del cerebro, lo que provoca un riego sanguíneo insuficiente, es decir, isquemia. Éste es uno de los riesgos mortales de la enfermedad de Fabry.

Daños renales

Uno de los daños más graves es la pérdida de la función renal, la nefropatía.

A partir de los 20 años ya se observan signos de daño en la sangre y la orina, que comienzan con la microalbuminuria, es decir, la presencia de las moléculas de proteína más pequeñas en la orina.

A medida que el trastorno progresa, los riñones empiezan a "verter" partículas más grandes de proteínas en la orina y se desarrolla la proteinuria. Con una función renal normal, las proteínas no están presentes en la orina porque los riñones las guardan para las necesidades del organismo.

Este trastorno empeora con la edad. Los glicoesfingolípidos se acumulan gradualmente por todas partes en los riñones, en las células renales, los túbulos renales, los vasos sanguíneos y el músculo liso.

Desgraciadamente, estos cambios son irreversibles. Se produce una glomeruloesclerosis segmentaria, es decir, la pérdida gradual y la fibrosis de la unidad renal más importante, el glomérulo. Las sustancias de desecho nitrogenadas, especialmente la urea, se acumulan en la sangre.

La fase final de la enfermedad es la insuficiencia renal, en la que también se produce esclerosis y atrofia de los túbulos renales.

Los pacientes en esta fase deben ser hemodializados y preparados para la eventual necesidad de un trasplante de riñón, que se produce entre los 40 y los 50 años.

Daños en las vías respiratorias

La acumulación de glicoesfingolípidos en los pulmones y los bronquios provoca una enfermedad obstructiva que se manifiesta por falta de aire en reposo y durante la actividad, sibilancias al respirar, tos crónica y bronquitis frecuentes.

Deterioro cardiovascular

Los daños en los vasos sanguíneos y el corazón son la causa más frecuente de muerte en pacientes con enfermedad de Fabry. Los glicoesfingolípidos se depositan en las células que forman el revestimiento interno (endotelio) del corazón.

Los pacientes sufren dolor detrás del esternón (angina de pecho) al hacer esfuerzos, falta de aire y riesgo de daño isquémico del corazón, con el consiguiente infarto de miocardio y muerte.

La remodelación del músculo cardiaco conduce a la denominada miocardiopatía hipertrófica, en la que el ventrículo izquierdo en particular se engrosa y aumenta de tamaño. Este músculo engrosado tiene mayores necesidades nutricionales y, por tanto, es más propenso a la isquemia.

Además, este músculo se fibrotiza, con lo que el corazón pierde la capacidad de bombear eficazmente.

También se ven afectadas las válvulas cardíacas, cuyo daño provoca regurgitación o prolapso de las válvulas mitral o tricúspide.

Las arritmias o alteraciones del ritmo cardiaco son un síntoma común de la enfermedad de Fabry en personas jóvenes y activas de veintitantos años, y suponen un alto riesgo de muerte súbita inexplicable en una persona joven.

Hasta a una quinta parte de estos pacientes se les implanta un marcapasos a lo largo de su vida.

Síntomas cutáneos

Los síntomas más llamativos de la enfermedad de Fabry son los numerosos crecimientos cutáneos denominados angioqueratomas, que son formaciones similares a verrugas.

Suelen aparecer en la zona entre el ombligo y las rodillas, en los muslos, la ingle y las nalgas, y algunos también son visibles en la boca.

Las angiectasias son pequeños puntos de color rojo violáceo que se han formado por el agrandamiento de un pequeño vaso sanguíneo de la piel cuya pared vascular se ha debilitado y cuyo número aumenta con la edad.

Los pacientes con enfermedad de Fabry tienen dificultades para sudar. Este síntoma se denomina hipohidrosis o anhidrosis. Las células de las glándulas sudoríparas de la piel y el sistema nervioso autónomo que controla la secreción de estas glándulas están dañados.

Como el paciente no puede regular su temperatura corporal, sufre intolerancia al calor o al frío.

Síntomas gastrointestinales

Los trastornos digestivos aparecen en los pacientes a una edad temprana y están causados por el aumento del depósito de glicoesfingolípidos en los ganglios autónomos del intestino y los vasos abdominales.

Los pacientes sufren diarreas frecuentes y dolores abdominales, que se producen cuando hay una mayor actividad intestinal, es decir, especialmente después de las comidas. Otros síntomas son hinchazón, náuseas y vómitos, por lo que los pacientes sufren inapetencia y pierden peso de forma significativa.

Síntomas oculares

La enfermedad de Fabry afecta significativamente a los ojos y a la visión del individuo. Es típico el daño en la córnea del ojo denominado córnea verticillata.

Se caracteriza por formaciones en espiral en la córnea que son visibles cuando un oftalmólogo las examina con una lámpara de hendidura.

Además, todos los pacientes presentan opacidad corneal.

Los daños vasculares en el ojo, especialmente en los vasos sanguíneos que nutren la retina, pueden causar alteraciones de la agudeza visual e incluso ceguera.

Catarata de Fabry es el nombre que recibe una catarata subcapsular, en la que el cristalino está obstruido con gránulos procedentes del exceso de lípidos.

Síntomas auditivos

Los golpes, silbidos, zumbidos y otros sonidos desagradables que se oyen en los oídos sin ningún estímulo circundante se denominan acúfenos y son el primer signo de daño auditivo.

Además del órgano de la audición, el oído interno alberga también el órgano del equilibrio, que mantiene la estabilidad del cuerpo.

Cuando se daña, los pacientes sufren mareos y alteraciones de la marcha, y a menudo son incapaces de mantener el equilibrio.

Otros síntomas

El depósito de glicoesfingolípidos en las paredes de los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos dificulta el drenaje linfático. Como consecuencia, se producen hinchazones, especialmente en las extremidades inferiores. También pueden aparecer en otras partes del cuerpo, normalmente de forma asimétrica.

Se denomina priapismo a la erección dolorosa que se produce sin excitación sexual o que dura más de 4 horas después de mantener relaciones sexuales.

Un síntoma importante que deteriora la calidad de vida de casi todos los pacientes es el deterioro del bienestar psicológico, la depresión, los trastornos de ansiedad e incluso las tendencias suicidas.

Si los pacientes presentan al menos cierta actividad de la enzima α-galactosidasa, el cuadro clínico de su enfermedad puede no estar completamente desarrollado, por lo que estas formas se denominan atípicas.

La enfermedad afecta predominantemente a un órgano, por ejemplo, el corazón, los riñones, los ojos, etc. Las primeras manifestaciones aparecen más tarde que en la forma clásica, normalmente después de los 40 años.

La enfermedad de Fabry suele diagnosticarse en sus últimas fases, cuando los principales sistemas orgánicos, el corazón y el cerebro, ya están afectados de forma irreversible.

Realizar un diagnóstico tan poco frecuente es todo un reto, pero debe tenerse en cuenta durante el diagnóstico.

La clave es una exploración física minuciosa y la anamnesis del paciente, con especial atención a los antecedentes familiares. Hay que tener cuidado si el paciente refiere muertes inexplicables de familiares más jóvenes por isquemias, infartos, problemas renales o respiratorios, etc.

La exploración debe centrarse en estos signos y síntomas:

• Angioqueratomas en la piel.
• angiectasia
• manos secas, intolerancia al calor
• visión borrosa, nublada, dioptrías elevadas
• alteraciones del ritmo cardiaco
• agrandamiento del corazón en la ecografía
• válvulas no contráctiles o erosionadas
• niveles elevados de creatinina en sangre por encima de lo normal
• proteínas totales elevadas, sodio, presencia de glicoesfingolípidos en la recogida de orina de 24 horas
• resonancia magnética del cerebro
• angiografía de los vasos cerebrales
• examen de los pulmones y del esputo (esputo tosido)
• gastrofibroscopia
• otorrinolaringología y audiometría
• hemograma y bioquímica sanguínea
• examen del sedimento urinario
• asesoramiento psicológico o psiquiátrico

Biopsias de órganos

Consiste en tomar una muestra de tejido que se examina al microscopio, lo que se denomina examen histológico.

En la enfermedad de Fabry, las muestras se toman principalmente de la piel, los riñones, el estómago, el corazón o los pulmones.

Se determina la cantidad de depósitos acumulados de glicoesfingolípidos en las células.

Examen de la actividad enzimática

Se examina la actividad de la enzima alfa-galactosidasa A, que está inactiva en la enfermedad de Fabry.

Se detecta en el plasma y en las células sanguíneas.

La prueba enzimática más moderna es el método fluorimétrico.

Genética

Las pruebas genéticas tienen como objetivo detectar mutaciones en el gen Xq 22.

Es importante que, cuando se diagnostique por primera vez a un individuo, se realicen pruebas genéticas a otros miembros de la familia, lo que acelerará enormemente el diagnóstico y el tratamiento.

También es posible buscar la mutación genética antes de que nazca la descendencia, lo que se denomina diagnóstico prenatal.

Se analiza el ADN de las vellosidades coriónicas, que son las partes de la placenta que flotan libremente en el líquido amniótico y contienen la información genética del bebé. La amniocentesis, la extracción de líquido amniótico, se realiza a las 14 semanas de embarazo, y sólo en varones.

El tipo clásico de la enfermedad de Fabry empieza a manifestarse en niños bastante pronto en la infancia. La edad media de los pacientes con las primeras dificultades es de 3 a 10 años.

Suelen empezar con acroparestesias en manos y pies. También desarrollan disminución de la sudoración, intolerancia al calor, fiebres frecuentes y graves, crecimientos cutáneos y alteraciones visuales.

La afectación renal suele ser grave y comienza entre los 20 y los 30 años.

Alrededor de los 40 años, los pacientes desarrollan problemas cardíacos y neurológicos.

A esta edad, los pacientes ya están en hemodiálisis debido a la insuficiencia renal.

La causa más frecuente de muerte es el infarto de miocardio, seguido de la insuficiencia cardiaca y el ictus isquémico súbito.

Gracias al tratamiento sintomático y a los modernos métodos de diagnóstico o análisis genéticos, los pacientes viven ahora hasta una edad más avanzada.

El tiempo medio de supervivencia de los hombres es de 50-60 años. Las mujeres afectadas viven hasta una edad más avanzada, 60-70 años, debido a una discapacidad más leve.